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（*以下文中提及仑伐替尼特指乐卫玛®）
第二十四届全国临床肿瘤学大会暨2021年CSCO学术年会正在以线上线下相结合的形式召开。9月28日举行的肿瘤消融治疗会场上，中山大学肿瘤防治中心的范卫君教授带来了“肝转移瘤免疫治疗的困惑与对策”的精彩报告。《肿瘤瞭望》特邀范教授在肝转移瘤的探讨基础上，进一步分享了原发性肝癌治疗的热点问题。肝脏存在特殊的免疫耐受性，以及局部治疗、靶向治疗对肝脏免疫微环境的影响，使得局部+系统治疗成为当前和未来的重要探索方向，系统治疗的时机将更多地提前到局部治疗中来。
《肿瘤瞭望》：很高兴聆听您的报告。我们想请您再简要介绍一下，是什么样独特的肝脏免疫微环境特征导致肝转移瘤患者对免疫治疗反应不佳？您和研究团队对此提出了怎样的应对策略和研究探索？
范卫君教授：肿瘤治疗已经进入免疫治疗时代，比如PD-1/L1较早前就作为晚期黑色素瘤的新标准方案。然而，临床中发现一旦发生肝转移，患者的免疫治疗效果就会“大打折扣”。由此提出，有可能是肝脏特殊的免疫微环境导致免疫疗效降低。
我们知道肝脏既是一个消化器官，也是一个免疫器官，它需要对消化吸收的食物相关抗原保持免疫耐受，对血液中携带的病毒、细菌、寄生虫做出免疫反应。因此，肝脏中会有大量抑制性的免疫细胞、细胞因子和配体来参与免疫调节、耐受。
已经有一些研究表明，肝转移是降低免疫治疗疗效的重要原因。比如非小细胞肺癌或黑色素瘤患者一旦发生肝转移，其免疫效果较差。一些动物模型的研究也验证了这一点。目前，主要有两种机制来解释这一现象：一是T细胞的数量减少，主要是由于转移瘤内产生大量巨噬细胞，使效应T细胞发生接触性凋亡；二是T细胞的质量降低，主要是由于转移瘤内Treg细胞功能亢进，从而抑制效应T细胞。
Δ肝转移瘤降低免疫疗效的两种机制（引自：范卫君教授CSCO 2021）
为了解决肝转移瘤降低免疫疗效这一问题，研究人员提出了在冷冻消融、介入等局部治疗基础上联合免疫治疗的策略。冷冻不仅可以减少肝转移瘤负荷以及其诱发的免疫耐受性，且低温条件下可保持免疫活性抗原；另外，通过肝动脉灌注PD-1/L1抗体则可使局部药物富集。
Δ消融联合免疫治疗的免疫激活作用（引自：范卫君教授CSCO 2021）
我们在实践中也证明，“局部+系统”相结合可达到“1+1＞2”的效果。比如，我们团队一项发表于Cancer Immunology Immunotherapy的研究，对15例黑色素瘤肝转移患者进行冷冻消融+肝动脉灌注PD-1/L1抗体，ORR可提高至26.7%，而以往此类患者单独免疫治疗几乎是无效的。
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