表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者在所有驱动基因突变患者中占有绝对的数量优势，EGFR敏感突变晚期NSCLC的标准治疗为三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）的治疗或联合治疗。三代EGFR TKI的耐药机制相对复杂，以TKI为基础的联合治疗仍然是当前探索克服耐药的重要策略。2025年欧洲肺癌大会（ELCC）首次公布了奥希替尼联合Dato-DXd作为奥希替尼一线治疗耐药后策略的有效性和安全性。
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李红霞，林根丨首都医科大学附属北京胸科医院
表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者在所有驱动基因突变患者中占有绝对的数量优势，EGFR敏感突变晚期NSCLC的标准治疗为三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）的治疗或联合治疗。三代EGFR TKI的耐药机制相对复杂，以TKI为基础的联合治疗仍然是当前探索克服耐药的重要策略。2025年欧洲肺癌大会（ELCC）首次公布了奥希替尼联合Dato-DXd作为奥希替尼一线治疗耐药后策略的有效性和安全性。
林根教授
博士，主任医师，博士研究生导师
首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤中心主任
福建省卫生系统突出贡献中青年专家
中国抗癌协会恶性间皮瘤委员会副主任委员
CSWOG肺癌专业委员会主任委员
CSCO患者教育专业委员会副主任委员
CSCO免疫治疗专家委员会常务委员
CSCO神经系统肿瘤专家委员会常务委员
李红霞教授
医学博士
首都医科大学附属北京胸科医院副主任医师硕士研究生导师
美国北卡罗来纳大学教堂山分校肿瘤中心访问学者
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业青年委员会委员
北京健康促进会肺癌诊疗专委会委员
北京整合医学学会肺癌专委会委员
第九届北京市优秀医师
1O-Osimertinib(osi)+datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)in patients(pts)with EGFR-mutated(EGFRm)advanced NSCLC(aNSCLC)whose disease progressed on first-line(1L)osi:ORCHARD
奥希替尼+Dato-DXd用于一线奥希替尼治疗中出现进展的EGFR突变晚期NSCLC患者：ORCHARD研究
背景
奥希替尼作为第三代EGFR-TKI，是EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线首选治疗方案。耐药后的患者会面临疾病进展，后续的治疗选择有限。德达博妥单抗（Dato-DXd）是一种靶向人滋养层细胞表面抗原2（TROP2）的抗体偶联药物，基于TROPION-Lung05（TL05）和TL01研究的结果，其最近被美国食品药品监督管理局（FDA）授予用于经治的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的突破性疗法认定。ORCHARD研究（NCT03944772）是一项II期非随机平台研究，旨在评估在一线使用奥希替尼进展的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中新型治疗组合方案。此次报告了来自第10模块的最新数据，这是奥希替尼联合Dato-DXd的首次人体研究。
方法
患者接受口服奥希替尼（80mg，每日一次）联合静脉注射Dato-DXd（分为两个队列，剂量分别为4mg/kg和6mg/kg，每三周一次）。入组从4mg队列开始，随后扩展到6mg队列，之后两个剂量水平同时入组患者。主要终点：客观缓解率（ORR，研究者评估）。次要终点：缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。数据截止日期（DCO）：2024年10月12日。
研究设计
结果
69例患者接受了奥希替尼联合Dato-DXd治疗。4mg队列（n=35）和6mg队列（n=34）的中位治疗持续时间分别为9.0个月和9.8个月；中位随访时间分别为13.4个月和13.8个月。
在68例可评估的患者中，两个队列的客观缓解率相似（4mg/6mg队列：43%/36%）；缓解持续时间（4mg/6mg队列：9个月时仍有缓解的比例分别为15%/64%）和无进展生存期（4mg/6mg队列：中位值分别为9.5个月/11.7个月）方面，6mg队列更具优势（见表）。
ORCHARD研究的PFS：6mg/kg队列更有优势
两队列的ORR相似
ORCHARD研究的DoR：6mg/kg队列更有优势
总生存期数据尚不成熟（成熟度为37%）。
6mg队列中，有更多患者出现与任何治疗相关的≥3级不良事件（4mg/6mg队列：34%/56%）、导致Dato-DXd剂量降低的不良事件（4mg/6mg队列：23%/59%）以及经判定的间质性肺疾病/肺炎（4mg/6mg队列：任何级别分别为3%/15%；≥3级分别为3%/6%）。
ORCHARD研究：安全性结果
结论
对于一线使用奥希替尼后疾病进展的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，奥希替尼联合Dato-DXd显示出有前景的疗效和可控的安全性，未发现新的安全性信号。综合考虑总体获益/风险特征，与80mg奥希替尼联合使用时，Dato-DXd的起始剂量应首选6mg/kg。未来会有更长期的随访数据。
专家点评
奥希替尼治疗后的耐药机制相对复杂，后线的治疗策略包括针对已知相关耐药通路的靶向治疗，以及非靶向的药物治疗。奥希替尼耐药后的MET扩增或过表达，应用联合MET抑制剂的治疗，已经成为当前耐药后已知靶点联合治疗的标准模式。对于大多数未检测到耐药基因的患者来讲，传统的化疗为基础的联合治疗以及新兴的ADC类药物的探索，展现出良好的前景。
既往多项III期临床研究均提示：奥希替尼耐药EGFR敏感突变的晚期NSCLC接受化疗的中位PFS为4-5个月，化疗联合免疫以及抗血管药物治疗（ORIENT-31、IMpower151、HARMONi-A）的ORR在45%-50%左右，中位PFS为7-8个月，结果较为一致。
近期的多项研究证实，新兴的ADC药物在此类耐药人群中也显示了良好的抗肿瘤活性。芦康沙妥珠单抗在多线经治的EGFR突变晚期NSCLC患者中单药ORR达60%，中位PFS为11.5个月。BL-B01D1（百利天恒的EGFR/HER3双抗ADC）的I期研究中对于EGFR TKI耐药的晚期NSCLC后线治疗的ORR可以达到50%以上，中位PFS为6.8个月。来自TROPION-Lung01和TL05的汇总数据提示，Dato-DXd单药在EGFR TKI耐药后的人群中的ORR达到43%，中位PFS达到5.7个月。这些数据均提示ADC类药物作为EGFR TKI耐药后晚期NSCLC治疗具有广阔的应用空间，以ADC为基础的联合治疗成为目前研究开展的热点。
此次ORCHARD研究公布的奥希替尼联合Dato-DXd在耐药后的患者中治疗疗效数据振奋人心。ORCHARD研究此次公布的模块10结果，4mg/kg的Dato-DXd+奥希替尼联用组ORR达到43%，中位PFS达到9.5个月，6mg/kg的Dato-DXd+奥希替尼联用组ORR达到36%，中位PFS达到11.7个月，基本和芦康沙妥珠单药在EGFR敏感突变耐药后后线治疗的临床数据（11.1个月中位PFS）持平。
值得注意的是，在三代EGFR-TKI联合ADC类药物的组合治疗中，由于患者已经长期接受了EGFR TKI的治疗，部分患者存在间质性肺病或肺间质纤维化的基础病，因联合治疗后导致的ILD的风险较初治人群会有明显的升高。
未来的联合应用模式的优化是要探索的方向，以TKI为基础，亦或是以ADC为基础联合抗血管药物同样值得探索。
（作者：李红霞林根，首都医科大学附属北京胸科医院）
《肿瘤瞭望》在ELCC现场报道
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