2025年欧洲肺癌大会(ELCC)于2025年3月26日至29日在法国巴黎举行，本次会议公布了众多对临床诊疗决策有重要参考意义的临床试验结果。《肿瘤瞭望》精选与临床医生关系密切的口头汇报进行编译，为临床医生的诊疗决策提供依据。

 

 

 

对于携带KRAS G12C突变且PD-L1≥50%的患者，II期KRYSTAL-7研究展示了KRAS G12C抑制剂联合帕博利珠单抗的抗肿瘤活性，本研究报道了更新后的随访数据。

 

 

该研究中，符合入组标准的患者接受一线Adagrasib 400 mg，口服，每日两次联合帕博利珠单抗200 mg，静脉，每三周一次的治疗，主要研究终点为研究者评估的ORR，次要研究终点包括DOR、PFS、OS安全性。

 

 

至2024年8月23日，共计149例患者入组，在54例PD-L1≥50%的患者中，ORR为59.3%，中位DOR为26.3个月，中位PFS为27.7个月，18个月PFS率为50.7%，中位OS未达到，18个月OS率为62.4%。在149例患者中，治疗相关不良反应发生率为94.6%，3度以上治疗相关不良反应发生率为68.4%。3例患者出现5度治疗相关不良反应，包括2例为肺炎，1例肺纤维化。最常见的任何级别治疗相关不良反应包括：恶心55.7%，腹泻47.0%，转氨酶升高39.6%，因治疗相关不良反应而导致Adagrasib和帕博利珠单抗治疗终止的比例分别为13.4%和23.5%。

 

 

经过更长的随访时间后，一线Adagrasib联合帕博利珠单抗展示了持久的抗肿瘤活性，安全性可管理。在这部分患者中，旨在比较一线Adagrasib联合帕博利珠单抗或帕博利珠单抗单药的III期临床研究正在进行中。

 

 

 

经治非小细胞肺癌患者的后线治疗存在较大的未满足的临床需求，文献报道的中位OS时间＜1年，RAS基因突变是较常见的非小细胞肺癌患者的驱动突变，RMC-6236是一款口服RAS抑制剂，研究报道了该药在RAS突变非小细胞肺癌患者中的I期临床研究数据。

 

 

携带RAS基因突变的晚期实体瘤患者，纳入剂量爬坡，剂量为120~300 mg。在非小细胞肺癌患者中，200 mg，每日一次是后续推荐的给药剂量。安全性报道了给予120~220 mg的73例患者的数据，临床活性报道了接受120 mg-220 mg剂量治疗的患者的活性。

 

 

患者中位治疗线数为2线，81%的患者PS评分1分。任何级别发生率≥20%的治疗相关不良反应包括：皮疹90%，腹泻63%，恶心49%，呕吐40%，胃肠粘膜炎34%，3度以上皮疹发生率为7%，没有出现4度及5度治疗相关不良反应，因治疗相关不良反应而导致剂量修订的患者占比为41%，4%的患者因不良反应而导致治疗永久终止。中位治疗强度为88%，ORR为38%，中位DOR和中位PFS分别为15.5个月和9.8个月，中位OS为17.7个月。

 

 

RM-6236 120~220 mg，口服，每日一次治疗携带RAS突变的非小细胞肺癌患者展示了良好的抗肿瘤活性以及持久的响应和可管理的安全性。这项数据支持以多西他赛为对照组的III期临床研究开展。

 

 

 

EGFR上游通路的激活被认为是导致KRAS抑制剂耐药的主要机制。KRAS G12C抑制剂与针对EGFR抗体的联合需要进一步探索。本研究报道了氟泽雷塞联合妥昔单抗的疗效及安全性。

 

 

KROCUS研究是一项国际、多中心、单臂、II期临床研究，入组患者接受氟泽雷塞600 mg，口服，每日两次联合西妥昔单抗500 mg/m2，每两周一次的治疗。主要研究终点为研究者评估的ORR，其他研究终点包括安全性、DCR、DOR、PFS和OS等。

 

共计47例患者纳入分析，中位随访时间12.8个月，中位PFS为12.5个月，中位DOR和OS均为未达到，ORR为80.8%，57.8%的患者瘤体缩小超过50%，有脑转移的患者ORR为71.4%，不同PD-L1表达水平的患者获益都有获益，＜1%、1~49%和≥50%的患者，ORR分别为57.1%、62.5%和75%。免疫组化染色并未观察到EGFR蛋白表达水平与响应之间的关系。STK-11(62.5%vs.69.4%)或KEAP-11(66.7%vs.68.3%)是否共突变的患者均观察到了响应，联合治疗展示了良好的安全性及耐受性，分别有6.4%和29.8%的患者因不良反应而导致治疗永久终止以及治疗中断。最常见的治疗相关不良反应为皮疹53.2%(3度2.1%)。

 

 

氟泽雷塞联合西妥昔单抗一线治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者展示了持久的抗肿瘤活性，提供了一个免化疗的治疗选择。以帕博利珠珠单抗联合化疗作为对照组的III期临床研究正在计划中。

 

 

KRAS突变是较早发现的驱动基因突变，由于其特殊的蛋白结构，该靶点的成药一直存在很大困难，导致这部分患者的治疗选择按照突变阴性的患者进行。Sotorasib和Adagrasib为患者提供了靶向治疗选择。但两款药物的注册性关键研究均是II期、单臂研究，且为附条件获得二线治疗适应症。在与多西他赛的头对头研究中，两款靶向治疗药仅展示了轻微获益，一线单药治疗恐难以击败当前的标准治疗选择——化疗联合免疫，因此，如何将这一治疗选择推广至更加广泛的一线人群非常重要。目前已经有了几种策略：

 

第一：与传统的细胞毒类药物联合。这是最常见也是最容易想到的联合治疗方式。近期，JTO杂志发表了一项单臂、II期临床研究，探索了对于携带KRAS G12C突变的患者，一线接受Sotorasib联合含铂双药治疗的疗效及安全性。研究纳入30例患者，27例纳入疗效分析，ORR为88.9%，展示了良好的抗肿瘤活性，DCR为92.6%，中位PFS为6.6个月，12个月PFS率41.0%，全组患者中位OS为20.6个月，12个月OS率为66.7%。

 

第二，与EGFR单克隆抗体联合。以本届ELCC公布的KROCUS研究为代表。从间接比较的数据看，该治疗策略无论是疗效还是安全性，似乎优于与化疗联合。

 

第三、新型RAS抑制剂的研发。KRAS G12C有两种状态——与与GTP结合的激活状态和与GDP结合的失活状态。Sotorasib和Adagrasib、同类的Divarasib，只能结合失活状态的KRAS G12C突变，且耐药发生迅速。新一代的RAS抑制剂，如BBO-8520，无论KRAS G12C处于激活状态还是失活状态，都可以有效结合。目前，在肺癌中的I期临床研究ONKORAS-101已经开启。

 

当前，除KRAS G12C抑制剂外，G12D抑制剂以及泛KRAS抑制剂均在研发，靶向蛋白水解技术同样有涉及。有望为患者的治疗带来新的选择。

 

《肿瘤瞭望》在ELCC现场报道